陈曾固在安顺县立中学（后改省立第四中学，即今安顺市第一高级中学）读书时，便胸怀报国之志，学习刻苦，追求进步，宣传爱国进步思想。丧权辱国的“二十一条”签订后，学校师生十分愤慨，在校园中立一碑，上书“勿忘国耻”四个大字，使大家牢记报国雪耻。

1925年上海发生“五·卅惨案”，消息传到安顺，陈曾固与同学们组织成立了学生救国联合会，上街演讲，痛斥帝国主义的残暴罪行，激发广大群众的爱国热情。在学校中，他与志气相投的9个同学组织“晨光学社”，研习诗文，评论时事，以诗言志。他的诗作中有两句“千愁百恨能消遣，怕听留侯一句词”，意境高远，寓以不忘报国雪耻之意，常为同学们传诵。1926年，陈曾固安顺中学毕业后，决心外出学习，步行1600多里到达重庆，以后又几经辗转到达北平，考进北平朝阳大学经济系学习。在这个“五·四运动”的发源地，他阅读了大量的马克思主义的理论书籍，思想产生了突变，踏上了革命道路。

1931年，他在北平加入了中国共产党，曾先后担任社会科学家联盟宣传部部长、组织部部长和北方文化总同盟书记。从1932年到1933年夏天，他先后任中共北平东区区委书记、中共河北省委巡视员、北平市委组织部部长、代理书记等。在极其艰险的环境下，领导和参与北平的中共地下斗争。

1933年因内奸告密被捕，作为“要犯”押送到南京国民党监狱，被判处无期徒刑。在狱中他惨遭种种酷刑，深受皮肉之苦，仍坚贞不屈，保持共产党人的气节，同被捕的陶铸一起领导难友们在狱中展开斗争。

1937年7月，全面抗战爆发，国共第二次合作，陈曾固经党组织营救出狱，投入火热的革命斗争，直接在陈云、李富春的领导下工作，同年冬天到延安中共中央党校学习，毕业后先后担任中共中央组织部干部训练班总支书记、主任，中央财政经济部秘书长，中央直属机关党委书记等职。

1944年，接受中共中央指派到延安中央医院负责整风甄别工作，目睹康生等人在整风后期搞扩大化的极“左”错误后，果断地进行纠正，使一批无端受到怀疑甚至被捕关押的知识分子和革命干部的“问题”逐一甄别澄清，得以恢复名誉和工作。

1946年，陈曾固被派到东北工作，先后担任辽西（今辽宁西部）、辽吉（今辽宁、吉林各一部分组合）省委组织部部长兼秘书长、省委副书记，协助陶铸同志领导发动群众，发展党的组织，建立东北中共地方政权，进行土地改革，为建设巩固的东北根据地和东北地区的解放做出了重要贡献，工作中讲求实事求是，被陈云誉为“亦老亦实”的典范。

1949年初随军入关南下，调湖北省武汉市任市委副书记。1950年调贵州省任省委副书记兼省人民政府副主席，在省主席杨勇赴朝抗美后代理主席，主持黔政事务。他在贵州工作四年，领导建国之初的清匪反霸、土改、支援抗美援朝、恢复发展生产等各项工作，为贵州的社会主义革命和建设事业做出了开创性贡献。其间他被选为人民代表出席第一届全国人民代表大会。